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科學(xué)家揭示一種致癌蛋白的秘密

發(fā)布時(shí)間：2023-12-22來源：青島市科技局點(diǎn)擊：返回列表

 

人類蛋白質(zhì)KRAS（藍(lán)色）與其伴侶之一RAF1（黃色）相互作用的三維圖。
圖片來源：西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心

       科技日?qǐng)?bào)北京12月18日電 （記者張夢(mèng)然）西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心和英國(guó)惠康桑格研究所研究人員已全面鑒定了在蛋白質(zhì)KRAS中發(fā)現(xiàn)的變構(gòu)控制位點(diǎn)。這些正是藥物開發(fā)中備受關(guān)注的靶點(diǎn)，新發(fā)現(xiàn)或有助控制癌癥中的這些關(guān)鍵蛋白。18日發(fā)表在《自然》雜志上的這一研究提供了KRAS的第一個(gè)完整控制圖譜。

 
　　KRAS存在于十分之一的人類癌癥中，在致命類型的胰腺癌或肺癌中的存在率更高。它被稱為“死星”蛋白，因?yàn)樗是蛐吻胰狈λ幬锇邢虻牧己梦稽c(diǎn)。出于這個(gè)原因，KRAS自1982年首次被發(fā)現(xiàn)以來，一直被認(rèn)為不可成藥。
 
　　控制KRAS的唯一有效途徑是其變構(gòu)通信系統(tǒng)。這些是通過遙控鎖和鑰匙機(jī)制起作用的分子信號(hào)。要控制蛋白質(zhì)，需要一把可打開鎖（活性位點(diǎn)）的鑰匙（化合物或藥物）。蛋白質(zhì)也可能受到位于其表面其他地方的次級(jí)鎖（變構(gòu)位點(diǎn)）的影響。當(dāng)分子與變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)形狀發(fā)生變化，從而改變蛋白質(zhì)的活性或與其他分子結(jié)合的能力，例如改變其主鎖的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。
 
　　此次研究展示的一種新方法，可系統(tǒng)地繪制整個(gè)蛋白質(zhì)的變構(gòu)位點(diǎn)。這就像打開一盞燈，可揭示出控制蛋白質(zhì)的多種方法。
 
　　研究人員通過使用深度突變掃描技術(shù)繪制了變構(gòu)位點(diǎn)。它涉及創(chuàng)建超過26000種KRAS蛋白變體，一次只改變一個(gè)或兩個(gè)構(gòu)建塊（氨基酸）。團(tuán)隊(duì)檢查了這些不同的KRAS變體如何與其他6種蛋白質(zhì)結(jié)合，包括那些對(duì)KRAS致癌至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。團(tuán)隊(duì)再使用人工智能軟件來分析數(shù)據(jù)，檢測(cè)異構(gòu)并確定已知和新的治療靶點(diǎn)的位置。
 
　　該技術(shù)表明，KRAS具有比預(yù)期更強(qiáng)的變構(gòu)位點(diǎn)。這些位點(diǎn)的突變抑制了蛋白質(zhì)與其所有3個(gè)主要伴侶的結(jié)合，這表明廣泛抑制KRAS的活性是可能的。這些位點(diǎn)的一個(gè)子集特別有趣，因?yàn)樗鼈兾挥诘鞍踪|(zhì)表面易于接近的4個(gè)不同口袋中，并且代表了未來藥物開發(fā)的有希望的靶點(diǎn)。
 
　　
 
【總編輯圈點(diǎn)】
 
　　變構(gòu)位點(diǎn)通常是藥物開發(fā)的首選。它們可更微妙地改變蛋白質(zhì)的活性，從而微調(diào)其功能。因此與靶向活性位點(diǎn)的藥物相比，靶向變構(gòu)位點(diǎn)的藥物更安全、更有效。此次研究簡(jiǎn)單來說，就是提供了有史以來第一個(gè)完整物種中任何完整蛋白質(zhì)的變構(gòu)位點(diǎn)圖譜。更重要的是，其證明了使用正確的工具和技術(shù)，還可發(fā)現(xiàn)更多不同的蛋白質(zhì)新漏洞，這些蛋白質(zhì)在歷史上都曾被認(rèn)為是“不可成藥”的。

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